Kwashiorkor : réflexions sur la série de webinaires visant à « réexaminer les données probantes »

Read an English version of this article here

Par Merry Fitzpatrick, Gerard Bryan Gonzales, Alexandra Rutishauser-Perera et André Briend

Merry Fitzpatrick est chercheuse et maîtresse de conférences au Centre international Feinstein de l’université Tufts.

Gerard Bryan Gonzales est maître de conférences au sein du Département Santé et nutrition humaines de l’université et institut de recherche de Wageningen.

Alexandra Rutishauser-Perera est responsable de la nutrition au sein d’Action contre la Faim au Royaume-Uni.

André Briend est professeur auxiliaire à l’université de Tampere.

Les auteurs souhaitent également remercier James A. Berkley (membre du Royal College of Paediatrics and Child Health et de l’Académie des sciences médicales du Royaume-Uni), Robert Bandsma (docteur en médecine) et Asha Badaloo (docteure en sciences), dont les interventions dans le cadre des webinaires ont contribué au présent article.

Les enregistrements des webinaires sont disponibles à l’adresse suivante : https://fic.tufts.edu/research-item/revisiting-the-evidence-on-kwashiorkor-malnutrition/

Contexte

En 1968, un groupe de chercheurs et de praticiens spécialistes du kwashiorkor s’est réuni à Cambridge, dans le Massachusetts, pour un colloque portant sur l’examen des données probantes relatives à cette forme de malnutrition. Les participants ont partagé leurs expériences, leur compréhension de la maladie et les résultats de leurs recherches. Ils ont examiné la qualité des données probantes, débattu à ce sujet, et déterminé un critère de diagnostic du kwashiorkor (l’œdème bilatéral des membres inférieurs) qui demeure aujourd’hui, 50 ans plus tard, le principal critère de classification de la maladie.

Dans le sillage de ces experts, une nouvelle génération de chercheurs et de praticiens spécialistes du kwashiorkor a constitué un groupe de travail informel afin de s’entraider dans cette quête permanente de l’amélioration de la compréhension et du traitement du kwashiorkor. Ses membres échangent des articles de revue scientifique, discutent des résultats obtenus et partagent leur point de vue sur certains aspects liés aux données probantes. Les chercheurs évoquent également leurs difficultés et s’entraident dans l’élaboration de protocoles d’études, en collaborant parfois sur certains travaux et projets. Encouragés et soutenus par l’engagement de ce groupe de travail, plusieurs membres ont travaillé ensemble au lancement d’une série de webinaires visant à examiner les données probantes actuelles sur le kwashiorkor et à identifier les lacunes existantes.

À la fin de l’année 2020, ils ont mis en place trois webinaires abordant les thèmes suivants : 1) la caractérisation de base et le traitement du kwashiorkor, 2) les signes observables du kwashiorkor, et 3) la caractérisation métabolique et biochimique du kwashiorkor¹. Trois autres webinaires sont prévus pour le printemps 2021 et, plus tard dans l’année (si la pandémie le permet), les membres du groupe espèrent organiser un séminaire public d’une journée. Il comprendra des présentations sur les recherches les plus récentes, suivies d’un débat avec les chercheurs invités, afin d’établir les priorités en matière de recherche et d’examiner les lacunes existant dans les protocoles de traitement actuels. Le groupe déterminera collectivement si les données probantes sont désormais suffisantes pour étayer les critères de diagnostic du kwashiorkor modéré, permettant ainsi aux médecins de détecter les cas avant qu’ils n’évoluent vers la malnutrition aiguë sévère avec un risque élevé de mortalité. Le présent article vise à proposer une réflexion sur l’objet de ces discussions, sur les webinaires réalisés jusqu’à présent et sur les prochaines étapes, afin de susciter l’intérêt des lecteurs de Field Exchange et les inciter à s’impliquer dans ce domaine essentiel.

Qu’est-ce que le kwashiorkor et pourquoi est-il important de mieux le comprendre ?

Le kwashiorkor est l’une des deux principales classifications de la malnutrition aiguë sévère. Alors que le marasme se caractérise par un faible poids-pour-taille, le kwashiorkor est diagnostiqué par la présence d’un œdème bilatéral des membres inférieurs. Il se manifeste par d’autres symptômes associés tels que des cheveux clairs et cassants, des lésions cutanées, un état de léthargie, une stéatose hépatique, ainsi que de nombreuses anomalies métaboliques.

Figure 1 : Articles à comité de lecture traitant du « kwashiorkor » ou « malnutrition œdémateuse », publiés annuellement entre 1930 et 2020

Source : Recherche de données effectuée sur le site Internet PubMed à partir des termes « kwashiorkor » et « malnutrition œdémateuse »(National Library of Medicine 2021)

Si plus de 4 000 articles ont été publiés sur le kwashiorkor depuis que Cicely Williams a introduit le nom de ce syndrome unique dans les années 1930, seule une minorité d’entre eux sont parus au cours des 40 dernières années (figure 1). Les publications plus anciennes sont essentiellement descriptives, tandis que les études les plus récentes consistent en des comparaisons effectuées à partir d’observations. Bien que l’on accumule progressivement des données relatives au kwashiorkor, seuls dix essais cliniques propres à cette pathologie ont été réalisés, rendant impossible la détermination d’une causalité parmi tous les phénomènes observés associés aux cas de kwashiorkor. L’étiologie du kwashiorkor demeure par conséquent très floue.

Malgré leur ancienneté, la prévention et le traitement du kwashiorkor reposent toujours sur un très petit nombre de données probantes solides. Non seulement les recherches sur cette maladie stagnent, mais de surcroît aucun traitement spécifique n’a été mis au point et les cas de kwashiorkor reçoivent un traitement conçu pour le marasme. Bien que ces traitements favorisent la guérison des enfants souffrant de kwashiorkor, les anomalies métaboliques très différentes et les faibles taux circulants d’acides aminés essentiels observés chez ces patients, même après la disparition de l’œdème, indiquent que des ajustements au traitement amélioreraient probablement les résultats à court et long terme.

La prévalence globale du kwashiorkor est difficile à établir. Indépendamment des caractéristiques métaboliques et cliniques très différentes du marasme et du kwashiorkor, les études portant sur la malnutrition aiguë et les enquêtes nationales sur la nutrition continuent d’assimiler le kwashiorkor au marasme ou de l’omettre purement et simplement. En outre, les enquêtes nutritionnelles classiques visant à estimer la prévalence ne sont pas conçues de manière à prendre en compte des pathologies aiguës telles que le kwashiorkor. En effet, les enfants qui en sont atteints décèdent ou guérissent spontanément dans un délai beaucoup plus court que les enfants souffrant de marasme, lesquels peuvent demeurer dans un état d’émaciation chronique. Cet aspect surestime l’écart observé entre le nombre d’enfants atteints de marasme et celui des enfants atteints de kwashiorkor.

En outre, les équipes chargées de mener les enquêtes sont souvent peu formées à la détection ou à la caractérisation du kwashiorkor. Plus récemment, l’évaluation des programmes de mesure du périmètre brachial (PB) par les familles a révélé que la plupart des parents oublient de vérifier la présence ou non d’un œdème lorsqu’ils contrôlent l’état nutritionnel de leurs enfants (Lort-Phillips & Macias, 2016). De ce fait, on considère que les rapports portant sur l’incidence ou la prévalence du kwashiorkor sous-estiment l’ampleur du problème. Les chiffres disponibles indiquent que des centaines de milliers d’enfants sont touchés et qu’au moins des dizaines de milliers d’entre eux meurent chaque année (Alvarez et al., 2016). Les cas de kwashiorkor ont tendance à se concentrer dans des régions et au sein de communautés spécifiques, ce qui signifie que les chiffres globaux masquent des zones où la prévalence de la maladie atteint des niveaux alarmants (Fitzpatrick et al., 2018; Fonaroff, 1969; Annegers, 1973; Kamalu, 1993). Le plus préoccupant est que les endroits dans lesquels nous savons que le kwashiorkor est la forme la plus courante de malnutrition aiguë, mais qui sont dépourvus de données suffisantes relatives à la prévalence, sont ceux où les programmes de traitement nutritionnel sont quasiment inexistants.

Le manque de données relatives à la prévalence et à l’incidence joue un rôle important dans le manque de reconnaissance de ce problème. Dans un cercle vicieux, la visibilité et la compréhension limitées de l’étiologie du kwashiorkor et de sa prévalence globale font que cette pathologie bénéficie de moins d’attention et de directives politiques. Ainsi, les auteurs du récent Rapport sur la nutrition mondiale n’en ont pas tenu compte et elle n’est pas davantage mentionnée sur le site Internet correspondant². De même, les éditions 2008 et 2013 de la série de The Lancet sur la nutrition maternelle et infantile, qui ont eu une influence majeure sur l’élaboration des politiques nutritionnelles au cours des 13 dernières années, ne font aucune référence au kwashiorkor (The Lancet, 2008 ; The Lancet, 2013). Lorsque cette lacune a été signalée aux auteurs, ceux-ci ont répondu qu’il n’existait pas suffisamment de données probantes sur l’étendue du problème pour l’intégrer dans les priorités politiques.

Avec les nouvelles technologies à notre disposition, nous avons désormais la possibilité d’examiner un nombre croissant de données probantes, d’identifier les lacunes existant dans ce domaine, de concevoir des études plus efficaces pour élucider complètement l’étiologie et la physiopathologie du kwashiorkor, et de faciliter la surveillance de la maladie afin de mesurer l’ampleur globale du problème. Nous permettrons ainsi l’élaboration de meilleurs protocoles de traitement et stratégies de prévention, qui contribueront à réduire le nombre de cas de kwashiorkor et amélioreront les résultats cliniques obtenus pour les centaines de milliers d’enfants touchés chaque année.

Quels sont les aspects abordés jusqu’à présent dans les webinaires ?

Le diagnostic du kwashiorkor demeure essentiellement fondé sur l’observation d’un œdème. Cependant, de nombreux autres signes cliniques accompagnent, voire précèdent, le développement de celui-ci, notamment la léthargie, la perte d’appétit, les changements comportementaux, les lésions cutanées et la stéatose hépatique. Cela indique par conséquent que l’œdème est parfois une manifestation tardive du kwashiorkor et que la prise en compte des autres symptômes de la maladie peut être un moyen de mieux comprendre sa physiopathologie.

La classification internationale des maladies en 2019 de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) définit le kwashiorkor comme une forme de « malnutrition grave avec œdème nutritionnel et dépigmentation de la peau et des cheveux »³. Les premières descriptions des modifications cutanées survenant dans les cas de kwashiorkor sont aussi anciennes que celles de l’œdème. Toutefois, la dépigmentation de la peau et l’altération capillaire sont souvent omises, car ces changements parfois subtils peuvent exiger des compétences spécifiques pour leur détection et/ou mettre plus de temps à se manifester. L’étiologie des modifications cutanées est inconnue et son lien avec d’autres résultats cliniques, en particulier la mortalité, est peu documenté. Aussi, une évaluation globale standardisée des caractéristiques cutanées de la malnutrition aiguë sévère est-elle indispensable pour obtenir des données fiables pouvant être utilisées pour optimiser les protocoles de traitement. Un outil de classification des modifications cutanées baptisé SCORDoK (évaluation des modifications cutanées liées à la malnutrition aiguë sévère), élaboré par le Service de dermatologie de l’hôpital universitaire Aarhus au Danemark, a été présenté dans le cadre de la série de webinaires. De tels outils peuvent servir à standardiser l’enregistrement des modifications cutanées survenant dans les cas de malnutrition aiguë sévère, ce qui constitue une première étape nécessaire pour recueillir des données probantes sur les liens existant entre les modifications cutanées et le kwashiorkor. Cependant, l’utilité et la transposabilité de SCORDoK dans d’autres contextes restent à démontrer.

Si le degré de gravité de l’œdème est le principal critère d’admission et de sortie, le traitement d’autres symptômes du kwashiorkor tels que la déshydratation et les lésions cutanées est encore très peu optimisé. La déshydratation est un thème qui fait débat et les opinions divergent quant aux protocoles de réhydratation à appliquer pour les enfants atteints de kwashiorkor. Les lésions cutanées peuvent entraîner des infections et une hypothermie, menaçant davantage la santé de personnes déjà fragilisées. La prise en charge des modifications cutanées dues au kwashiorkor est donc essentielle, mais rarement intégrée dans les protocoles de traitement. L’adoption d’une approche globale, comprenant le soin des plaies et le soulagement de la douleur, est indispensable. Malheureusement, les données probantes relatives aux stratégies de traitement efficaces sont jusqu’à présent très hétérogènes ou rares, et s’appuient principalement sur l’opinion des experts plutôt que sur de solides recherches fondées sur des preuves.

Les difficultés rencontrées dans le diagnostic et le traitement du kwashiorkor proviennent de notre manque de compréhension de son étiologie. Le rôle joué par le régime alimentaire, en particulier par les carences protéiques, est le mécanisme le plus communément évoqué pour le développement de la maladie, mais les résultats d’études menées sur les régimes alimentaires pour estimer la consommation totale de protéines alimentaires se révèlent incohérents. Toutefois, de nombreux plans d’études sur le kwashiorkor partent de l’hypothèse que des données probantes déterminantes ont démontré qu’il n’existe pas de différence quantitative entre les régimes alimentaires des enfants souffrant de kwashiorkor et ceux des enfants atteints de marasme. Cette hypothèse repose sur l’interprétation erronée d’une étude très controversée menée par Gopalan en 1967, dont les résultats n’ont, de ce fait, jamais été publiés (Gopalan, 1968). Si certaines études plus récentes s’appuyant sur des mesures de la fréquence alimentaire n’ont pas davantage mis au jour de différence (Kismul, Van den Broeck & Lunde, 2014; Lin et al., 2007; Sullivan et al., 2006), deux études fondées sur des rappels alimentaires quantitatifs plus rigoureux ont indiqué que les enfants souffrant de kwashiorkor avaient consommé des aliments moins riches en protéines que ceux atteints de marasme, dans le même environnement (Gupte, 1975; Gupte & Mehta, 1971). Un regard neuf sur les données probantes révèle que nous ne devrions pas écarter le régime alimentaire en tant que principal facteur contributif potentiel du kwashiorkor, et que toute nouvelle recherche quantitative sur le régime alimentaire devrait examiner l’apport en acides aminés spécifiques plutôt que la consommation totale de protéines.

L’élucidation de l’étiologie du kwashiorkor exige également une compréhension approfondie des perturbations biochimiques et métaboliques subies par les enfants touchés, en particulier comparativement au marasme. Le métabolisme du kwashiorkor différerait de celui du marasme à plusieurs égards. L’oxydation protéique et lipidique est moins importante dans le cas du kwashiorkor que dans celui du marasme, bien que ces résultats aient été observés à l’état postabsorptif, dans lequel les taux circulants d’insuline sont faibles, ce qui affecte les métabolismes lipidique et glucidique. Malheureusement, il n’existe pas encore d’études menées à l’état postprandial, lesquelles seraient susceptibles d’améliorer la compréhension des différences entre le kwashiorkor et le marasme sur le plan des métabolismes lipidique et glucidique. Des études de traçage précédemment réalisées en Jamaïque ont également révélé une demande accrue en acides aminés soufrés, en cystéine et en méthionine, au début de la phase de réhabilitation des cas de kwashiorkor. Il existe donc un consensus sur le fait que le métabolisme du kwashiorkor est différent de celui du marasme et que la caractérisation de ceux-ci comme des maladies identiques est inappropriée et ne permettra pas d’améliorer les directives actuelles en matière de réhabilitation. Cependant, malgré leurs conclusions intéressantes, ces études reposent sur l’observation et non sur une analyse de la causalité au moyen d’essais contrôlés randomisés.

Efficacement conçus, des essais de ce type pourraient notamment valoriser l’utilisation des aliments thérapeutiques modifiés (F-75 et aliments thérapeutiques prêts à l’emploi) qui répondent précisément aux exigences métaboliques du kwashiorkor. Ainsi, outre une oxydation protéique et lipidique réduite, on a observé que l’accumulation des graisses dans le foie était plus fréquente dans les cas de kwashiorkor que dans ceux de marasme. Il y a donc lieu de se demander si les enfants souffrant de kwashiorkor bénéficieront davantage d’une alimentation de récupération conçue pour satisfaire leurs besoins métaboliques spécifiques. Par exemple, un essai réalisé à très petite échelle a montré que l’œdème disparaissait plus rapidement lorsque de la cystéine était ajoutée au traitement (Badaloo et al., 2002). En revanche, la promotion d’un ensemble de traitements spécifiques contre le kwashiorkor pourrait augmenter les difficultés et les coûts logistiques, et réduire ainsi la couverture des programmes de récupération. Des recherches supplémentaires sont donc nécessaires pour trouver des stratégies offrant un bon rapport coût-efficacité, afin de traiter les perturbations métaboliques propres au kwashiorkor.

En outre, un débat est en cours concernant le rôle de la concentration en albumine sérique dans l’œdème associé à cette maladie. Résultant de l’expansion du secteur interstitiel, l’œdème pourrait s’expliquer par un transfert net excessif de liquide du système vasculaire au secteur interstitiel. Le principe de Starling⁴ décrit la manière dont le passage de liquide à travers la membrane capillaire dépend de l’équilibre entre les pressions hydrostatique et oncotique des deux côtés de cette membrane. Ce principe se fonde sur les lois physiques classiques. La baisse du taux d’albumine produit un effet sur la pression oncotique du plasma et entraîne une augmentation du transfert de liquide du système vasculaire au secteur interstitiel (Starling, 1896). Il existe cependant plusieurs facteurs n’ayant aucun lien avec le principe de Starling, qui influent sur le volume du secteur interstitiel. Par exemple, le système lymphatique renvoie le liquide du secteur interstitiel vers le plasma, à l’aide d’un mécanisme actif de pompage du liquide par les vaisseaux lymphatiques. Ce phénomène joue un rôle essentiel dans la régulation du volume du secteur interstitiel, indépendamment du passage du liquide à travers la membrane capillaire. De ce fait, l’importance de l’albumine en tant que facteur de l’œdème n’est pas clairement établie.

Bien qu’une relation de causalité reste pleinement à démontrer, on s’accorde généralement sur l’existence d’un lien entre le kwashiorkor et la faible concentration d’albumine sérique. Pourtant, de nombreux enfants dotés d’une faible concentration d’albumine sérique ne développent pas d’œdème et certains adultes présentant une ascite ou un œdème ont des concentrations en albumine normales. Il convient de réaliser d’autres recherches fondamentales sur les mécanismes dépendants et non dépendants de l’albumine conduisant à la formation d’un œdème.

Enfin, la plupart des rapports sur le kwashiorkor s’appuient sur des observations transversales tentant d’expliquer un instantané d’un processus extrêmement dynamique. Par conséquent, le fait de cerner ce processus dynamique, soit en observant les facteurs déterminants de la maladie avant qu’elle ne se déclare, soit en apportant aux enfants atteints de kwashiorkor une aide métabolique et en suivant leur réponse au traitement, peut améliorer la compréhension de la physiopathologie, voire de l’étiologie, du kwashiorkor. En conclusion, il nous reste encore beaucoup à apprendre sur le kwashiorkor et il est indispensable de poursuivre les recherches, en particulier celles axées sur les mécanismes en œuvre, pour élucider l’étiologie de cette maladie.

Nous communiquerons des informations relatives aux prochains webinaires sur le site de l’ENN et sur la page du site du Centre international Feinstein qui leur est consacrée, intitulée « Réexaminer les données probantes sur le kwashiorkor », à l’adresse suivante : https://fic.tufts.edu/event/kwash-series/. Nous espérons que vous répondrez présent.

Pour plus d’informations, veuillez contacter Merry Fitzpatrick à l’adresse suivante : merry.fitzpatrick@tufts.edu

Alvarez, J L, Dent, N, Brown, Mark Myatt, M and Briend, A (2016). Putting Child Kwashiorkor on the Map. In CMAM Forum Technical Brief.

Annegers, J F (1973). The protein–calorie ratio of West African diets and their relationship to protein calorie malnutrition. Ecology of Food and Nutrition 2 (3):225–235. doi: 10.1080/03670244.1973.9990340.

Badaloo, A, Reid, M, Forrester, T, Heird, W C and Jahoor F (2002). Cysteine supplementation improves the erythrocyte glutathione synthesis rate in children with severe edematous malnutrition. The American Journal of Clinical Nutrition 76 (3):646-652.

Fitzpatrick, M, Ghosh, S, Kurpad, A, Duggan, C and Maxwell, D (2018). Lost in Aggregation: The Geographic Distribution of Kwashiorkor in Eastern Democratic Republic of the Congo. Food and Nutrition Bulletin. doi: 10.1177/0379572118794072.

Fonaroff, L S (1969). Settlement typology and infant malnutrition in Jamaica. Tropical and Geographical Medicine 21:177-185.

Gopalan, C (1968). Kwashiorkor and Marasmus: Evolution and Distinguishing Features. In Calorie Deficiencies and Protein Deficiencies: Proceedings of a Colloquium held in Cambridge April 1967, edited by R.A. McCance and Elsie M. Widdowson, 49-58. Boston: Little, Brown and Company.

Gupte, S (1975). Marasmus and Kwashiorkor. Pediatrics 56 (1):152-152.

Gupte, S and Mehta, S (1971). Advanced Protein-Calorie Malnutrition; Clinical observations on North Indian children. Pediatric Clinics of India 5:91-100.

Kamalu, B P (1993). Cassava (Manihot Esculenta Crantz) in the Aetiology of Kwashiorkor. Nutrition Research Reviews 6 (01):121-135. doi: doi:10.1079/NRR19930009.

Hallgeir, K, Van den Broeck, J and Markussen Lunde, T (2014). Diet and kwashiorkor: a prospective study from rural DR Congo. PeerJ 2:e350. doi: 10.7717/peerj.350.

Lin, C A, Boslaugh, S, Ciliberto, H M, Maleta, K, Ashorn, P, Briend, A and Manary, M J (2007). A Prospective Assessment of Food and Nutrient Intake in a Population of Malawian Children at Risk for Kwashiorkor. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 44 (4):487-493.

Lort-Phillips, H and Macias, D (2016). Enquête SLEAC du programme PECMAS et étude sur l’impact du projet pilote « PB Mamans ». In Renforcement de la lutte contre la malnutrition aiguë sévère et de sa prise en charge au Sénégal par une approche multisectorielle et

intégrée dans la région de Matam, Sénégal. Matam, Senegal: Action Against Hunger UK.

Michel, C C (2004). Fluid exchange in the microcirculation. J Physiol 557 (Pt 3):701-2. doi: 10.1113/jphysiol.2004.063511.

National Library of Medicine (2021) "PubMed.", consulté le 2 avril 2021. Disponible à l'adresse suivante : https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.ezproxy.library.tufts.edu/advanced/.

Starling, E H (1896). On the Absorption of Fluids from the Connective Tissue Spaces. J Physiol 19 (4):312-26. doi: 10.1113/jphysiol.1896.sp000596.

Sullivan, J, MacDonald, N, Maker, D, Hotz, C and Manary, M J (2006). The quality of the diet in Malawian children with kwashiorkor and marasmus. Maternal & Child Nutrition 2 (2):114-122. doi: 10.1111/j.1740-8709.2006.00053.x.